北京時間11月12日消息，理解細胞群形成功能結構并具有極大可塑性的生物學規則，將是推動組織工程學和再生醫學發展的關鍵。

再生醫學試圖解決各種各樣的疾病，如出生缺陷、創傷、衰老、退行性疾病和腫瘤的無序生長等。多年來，科學家一直試圖解決一個基本難題：細胞群如何協調地構建復雜的三維結構？如果能在這個問題上取得突破，將極大地促進再生醫學的發展。

盡管基因組可以預見性地編碼細胞中存在的蛋白質，但簡單的分子組成列表并不能充分說明細胞如何構建出身體結構，或者具有怎樣的再生潛力。基因組并不是解剖學藍圖，而基因組編輯從根本上就受到了限制，因為我們很難推斷如果想要獲得某種復雜的解剖結構，需要調整哪些基因，以及如何調整。類似地，干細胞可以生成器官的組成部分，但很長一段時間以來，將特定的細胞類型組織成具有功能的手或眼睛的能力，已經超出了我們可以直接操作的范疇。

然而，在合成形態學和再生生物物理學領域，研究人員已經開始了解器官生長，以及修復可塑性的規則。與其在細胞或分子水平上直接執行過于復雜的微管理任務，倒不如搞清楚胚胎發生和再生過程中，細胞群如何合作并構建特定的多細胞體。也許到那時，我們就能知道如何激發細胞群去構建想要的任何解剖學特征。

有機體的構建。在形態構建過程中，細胞合作能有效地建立解剖結構。許多生命系統在經歷相當大的損傷之后，仍能重塑并再生組織或器官。換言之，它們逐步減少偏離特定目標形態的偏差，并在實現這些形態時停止生長和重塑。演化利用三種模式來實現這種解剖學內穩態：（1）生物化學梯度；（2）生物電路；（3）生物力學因素。這些相互作用使生命系統在重大干擾下，仍然能形成大尺度的形態。

現在，新的方法使研究人員能夠在不使用基因工程的情況下，確定解剖學決策的實現過程。2020年1月，美國塔夫茨大學艾倫探索中心生物學主管邁克爾·萊文（Michael Levin）的團隊就使用這樣的工具，并與佛蒙特大學的計算機科學家喬什·博納加德（Josh Bongard）合作，創造出了全新的“活體機器”。他們使用非洲爪蟾（Xenopus laevis）的細胞，培育出在形態學和行為上與非洲爪蟾完全不同的人工生命體。這些細胞重新啟動了它們的多細胞性，在不改變基因組的情況下組成了新的多細胞形態。這就如同一個極其令人興奮的沙箱，生物工程師可以在其中自由地發揮，目的是解碼解剖和行為控制的邏輯，并理解細胞的可塑性以及基因組與解剖結構的關系。

破譯一個有機體如何將自己組合起來的機制，的確是一項跨學科的工作。要解決這個問題，不僅要理解細胞的運作，而且要闡明細胞和細胞群在全身尺度上協調組織和器官建構的計算過程。未來這一研究領域的進展將來自計算機科學家與生物學家之間的思想交流。解鎖再生醫學的全部潛能，需要生物學重走計算機科學走過的道路，從關注“硬件”（執行細胞活動的蛋白質和生化途徑）轉向細胞的生理學“軟件”（保證細胞網絡能夠獲取并存儲全身器官和形態的信息，然后采取行動）。

在計算機世界中，這種從硬件向軟件的轉變帶來了信息技術革命。同樣的轉變也可能改變生物學，使科學家實現再生醫學的未來愿景。了解細胞在不斷變化的環境條件下，如何合作、競爭以獲得最好的結果，也將為工程學研究提供信息。當我們能夠解讀并設置解剖學狀態，使細胞群能夠形成不同的結構時，群機器人技術、物聯網，甚至通用人工智能等領域都將迎來長足的發展，因為這些領域都要解決一個基本的問題：對于由許多單位和個體所組成的系統，如何控制其相互作用所涌現出來的大量意外結果？

重新構建一個身體

許多動物的胚胎如果被切成兩半，可以完全再生，而有些物種成年后再生能力也很強。在墨西哥鈍口螈（Ambystoma mexicanum）的一生中，其四肢、眼睛、脊髓、下顎和大腦的一部分都可以再生。無獨有偶，渦蟲綱（Turbellaria）的物種可以再生身體的任何部分；當它們被切成小塊時，每一小塊都清楚地知道缺失了什么，然后再生成為完美的小渦蟲。

更值得注意的，不僅僅是受傷后再次生長的器官，還有新產生的各種細胞類型，都會隨著身體的生長而重塑，直到長成合理的解剖結構，然后停止生長。系統如何識別正確的目標形態？如何協調單個細胞的行為以實現這種形態，并決定什么時候完成工作？這些控制底層單元活動的信息是如何傳遞的？

幾年前，邁克爾·萊文的實驗室發現，通過實驗方法，非洲爪蟾蝌蚪的面部器官可以在不正確的位置混在一起，但隨著它們成熟，這些器官會通過非自然的路徑移動并重構，使面部大部分恢復正常。2019年，塔夫茨大學的一位研究者也得出類似的結論：在從蝌蚪到成體的變形過程中，非洲爪蟾的基因組并沒有硬性編碼不同器官的移動指令，而是編碼了分子層面的“硬件”，執行某種“誤差最小化回路”；換言之，它們會比較當前的解剖特征與預期的形態，逐步減少二者之間的差異。一旦粗略實現了適當的空間布局，就會停止進一步的重構。

研究表明，解剖模式記憶可以被生理刺激改寫，并且不需要基因組編輯就可以無限期地維持下去。例如，在再生渦蟲中，通常決定頭部數量和位置的生物電路可以通過短暫地改變離子通道或間隙連接活動而觸發，從而改變動物原先的形態“計劃”。由于電路的模式記憶，動物在沒有進一步刺激的情況下無限期地保持這種改變的狀態，盡管基因組與野生型一致。換句話說，細胞受損后形成的模式可以改變，從而形成有別于基因預設的目標形態。

對于像細胞這樣有能力的行為主體，它們是如何協同構建、重塑或修復一個復雜器官，使其達到預定的功能？這個深層次難題在渦蟲實驗中已經得到了很好的闡述。盡管科學家對干細胞分化的途徑和軸向化學梯度已有機械性的了解，但尚不了解是什么決定了渦蟲頭部復雜的形狀和結構。另一個未解之謎是，渦蟲如何完美地再生出相同的解剖結構，即使它們的基因組在漫長的體細胞遺傳過程中積累了突變。由于有些渦蟲是通過分裂和再生來繁殖的，因此任何不殺死新母細胞（neoblast，渦蟲體內所具有的成體干細胞）的突變都會傳遞給下一代。盡管渦蟲基因組的混亂程度令人難以置信，卻也顯示了這一過程的證據，單個渦蟲的細胞甚至具有不同數量的染色體。即便如此，碎裂的渦蟲仍能以近乎100%的解剖學精確度重新塑造它們的身體。

那么，細胞群如何編碼它們所構建的模式？它們又是如何知道一旦達到目標解剖結構，就應該停止工作？假如，對于一個頭部扁平的渦蟲物種，如果將其新母細胞移植到另一個圓形或三角形頭部被截掉的渦蟲物種身上，會發生什么？這種“雜糅”的混合生物會長成什么形狀？到目前為止，還沒有任何一項高分辨率的渦蟲分子遺傳學研究能給出這一預測實驗的結果。究其原因，在于到目前為止，這些研究都集中在細胞的“硬件”，而不是“軟件”邏輯——細胞之間的化學、機械和生物電信號。渦蟲正是利用這種“軟件”邏輯來控制大尺度的結果，使身體在達到特定的形態時停止重構過程。

了解細胞和組織如何實時地做出解剖學決定，不僅對實現（我們還無法直接管理的）復雜的再生結果至關重要，對于癌癥等問題的解決也有重要的意義。盡管將癌癥視為一種遺傳性疾病的觀點仍然在很大程度上推動了臨床治療，但最近的文獻支持這樣一種觀點，即癌癥的根源是細胞無法接收到特定的生理信號，進而無法維持正常情況下嚴格控制的解剖學內穩態。當這些模式線索被切斷，個體細胞就會恢復到古老的單細胞生活方式，并將身體的其他部分視為外部環境，從而經常造成毀滅性的后果。如果我們能理解單細胞穩態的設定值如何擴展至組織和器官水平的解剖學目標狀態，以及解剖學誤差最小化控制回路崩潰的條件，我們或許就能通過刺激的方式，獲得對惡性腫瘤細胞的控制，而不需要基因治療或化療。

生物電“軟件”：超越大腦

生命體的“軟件”，是利用物理學定律和運算，通過細胞網絡中的化學、機械和電信號實現的。盡管分子和細胞生物學家早已了解形態發生的化學和機械機制，但電信號的作用在很大程度上仍被忽視。不過，對于大腦中支持學習、記憶和行為可塑性的神經回路，其可再編程性同樣適用于所有細胞，而不僅僅是神經元。事實上，研究已經發現細菌菌落可以通過離子電流進行交流，而最近的研究揭示了一種類似大腦的動態現象，即信息可以在一種由細菌生物膜形成的“原型體”（proto-body）內傳播和存儲。因此，在多細胞生物的形態結果中，生物電信號是一個非常容易處理的組成部分，這一點并不出奇。

幾年前，邁克爾·萊文的團隊研究了通常設定新生非洲爪蟾大腦體積和邊界的電動力學，并建立了關于這一過程的計算機模型，以闡明生物電信號中斷如何導致了一系列不同的大腦缺陷。他們的模型表明，對mRNA或小分子進行特定的修改，可以使內源性生物電模式恢復至正確的狀態。利用研究人員開發的計算平臺，我們可以選擇藥物，打開新生神經組織（甚至較遠的身體組織）中已有的離子通道，從而預防甚至逆轉大腦缺陷。這些缺陷既可能由化學致畸因子（破壞胚胎發育的化合物）導致，也可能是因為神經形成的關鍵基因發生突變。

類似地，研究人員使用光遺傳學技術來刺激多種體細胞的電活動，以觸發整個蝌蚪尾部（帶有脊髓、肌肉并受到周圍神經支配）的再生，并使蝌蚪體內強烈表達人類致癌基因（如KRAS突變）的癌細胞行為正常化。他們還用類似方法來觸發后部區域，比如內臟部分，來構建完整的蛙眼。在眼睛和尾部的實驗中，關于如何確切地建立這些復雜結構，以及所有細胞應該去往哪里的信息，都不必由實驗者指定；相反，這些信息是細胞本身產生的。這些發現揭示了離子通道突變導致人類出現多種發育性離子通道疾病的機制，并為通過改變生物電圖譜（可以告訴細胞要構建什么）來治療這些疾病提供了線索。

邁克爾·萊文等人最近還驚奇地發現，這種可重新編程的生物電“軟件”能夠控制渦蟲的再生。他們在2011年發現，一個內源性生物電回路在渦蟲片段中建立了去極化和超極化的模式，可以調節了前-后軸再生的方向。2019年，他們發現這種電路控制著截斷6小時內長出頭或尾的基因表達；而且，他們利用使細胞膜對特定離子產生滲透性的分子，使細胞去極化或超極化，從而誘導這些渦蟲長出對稱的雙頭形態，盡管其野生型基因并非如此。更令人震驚的是，在沒有進一步操作的情況下，這些渦蟲在接下來的截斷過程中又繼續產生雙頭后代。進一步的實驗中表明，在引導再生的生物電網絡中，短暫減少相鄰細胞之間的連通性（由間隙連接調控），可以使渦蟲再生出適合于其他渦蟲物種的頭部和大腦形態，即使這些物種的譜系在1億年前就已分離。

邁克爾·萊文的小組已經開發出使用電壓敏感染料來可視化生物電模式記憶的方法，引導基因表達和細胞行為走向形態發生的結果。與此同時，艾倫探索中心的同事使用由人體細胞制成的合成人工電組織，以及模擬離子通道活動的計算機模型，來理解非神經細胞的跨組電動力學如何設置電壓模式，以控制下游基因表達、成形素（morphogen）分子分布，以及協調形態發生的細胞行為。

這一領域的新興趨勢是，解剖學“軟件”具有高度模塊化的特性。計算機科學家可以利用這一關鍵特性開發出子程序，另一方面，這種特性也極有可能在很大程度上促進了生物的可演化性和演化可塑性。一個簡單的生物電狀態，無論是在發育過程中內源性產生，還是由實驗人員誘導產生，都會觸發構建各種解剖結構所需的形態因子和基因表達級聯的復雜再分配。一旦了解做出重要形態決定的生物物理電路的動態，儲存在人體生物電路中的信息就可以被永久改寫。這種不需要基因組編輯而對編碼目標形態進行永久編輯的方法，揭示了一種新的表觀遺傳學理論——信息可以存儲在除DNA序列和染色質之外的介質中。

合成活體機器

很明顯，細胞可以構建不同于其基因組默認解剖學結果的結構。但是，細胞是普遍的“構造器”嗎？如果我們知道如何激發細胞，它們能有所作為嗎？

在發育生物學和計算機科學交叉的新領域，被稱為“生物機器人”（biobot）的合成活體機器驅動了一系列最新的進展。這些機器由多種相互作用的細胞群構建而成，在疾病建模和藥物開發方面都有應用，也可以作為檢測和響應生物信號的傳感器。邁克爾·萊文的團隊最近測試了細胞的可塑性，方法是用計算機設計并模擬特定的運動和行為能力，并使用這些信息來指導自組織生長的非洲爪蟾皮膚和肌肉細胞群。在新的環境——試管而非胚胎——中，一群遺傳上正常的細胞能夠重新“構想”它們的多細胞形態。通過在自組裝后進行最低程度的塑造，這些細胞形成了活體機器人“Xenobot”，其結構、運動和其他行為都與野生型非洲爪蟾非常不同，盡管二者的基因組測序結果是一樣的。

這些活體機器可以作為一個強大的平臺，用來評估和模擬這些細胞群在“決定”構建何種結構時采取的運算。這些結果將幫助我們理解身體形態的可演化性、穩健性，以及基因組和解剖學之間的真實關系，從而極大地增強基因組編輯工具的影響，并使基因組學能更精確地預測大尺度表型。此外，在這些生物機器人中，建立生物化學、生物力學和生物電刺激的測試機制，將有助于發現用于再生療法和生物工程器官構建的最佳刺激方式。最后，通過對良好的個體構建者（細胞）進行編碼，使其達到群體水平、目標驅動的行為（復雜的解剖結構），將極大地促進群體機器人技術的發展，并在需要部署大量具有復雜行為的人造活體機器時，避免發生災難性的意外后果。

合成形態學是一個新興的領域，主要強調一個被計算機科學家接受，但至今仍被生物學家抵制的概念：硬件和軟件的區別。在20世紀40年代，為了改變計算機的“行為”，操作員必須移動線路，即必須直接改變硬件。信息技術革命的起因，便是認識到某些種類的硬件是可重新編程的：功能的巨大變化可以在軟件層面上通過改變輸入來實現，而不需要改變硬件本身。

在分子生物醫學領域，研究人員仍然主要專注于操縱細胞“硬件”，即每個細胞都能利用的蛋白質。然而，通過演化，細胞群已經可以使用這種多功能的“機器”來靈活地處理信息，并實現多種多樣的大尺度形態結果。這就是生物學的“軟件”：形態發生控制網絡的記憶、可塑性和可再編程性。

未來的幾十年將迎來一個極其激動人心的時期，在發育生理學、機器人學和基礎認知領域的多學科研究，將有助于理解個體細胞如何融合成一個具有全局目標，而不屬于任何單個細胞的集體。這將推動新型人工智能平臺的建立，不是基于復制大腦結構，而是基于細胞和活組織的多尺度解決問題的能力。另一方面，認知神經生物學和計算機科學的新發現也將為我們開啟全新的窗口，讓我們了解細胞群的信息處理和決策動力學，從而非常有效地應用于復雜器官的革命性再生治療。